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La Fundación BBVA premia a los descubridores de los sensores del dolor, la temperatura y la presión

David Julius, de la Universidad de California en San Francisco, y Ardem Patapoutian, del Instituto Scripps, en La Jolla (EEUU), identificaron los receptores que nos permiten percibir la temperatura, el dolor y la presión, una investigación con potenciales implicaciones médicas, porque «arroja luz sobre cómo reducir el dolor crónico y agudo asociado a numerosas enfermedades, traumatismos y sus tratamientos», señala el acto del jurado del Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina.

De hecho, varios laboratorios farmacéuticos están investigando para identificar moléculas que actúen sobre estos receptores con el objetivo de tratar distintas formas del dolor crónico, por ejemplo, el asociado a procesos inflamatorios como la artritis.

El jurado ha destacado además el «gran valor que supone entender, desde un punto de vista fundamental, cómo percibimos el mundo», en palabras de Óscar Marín, director del Centro de Trastornos del Neurodesarrollo en King’s College London (Reino Unido) y secretario del jurado. Aunque todavía no hayamos visto aplicaciones prácticas de estos descubrimientos, su potencial es tan enorme que no nos cabe duda de que es un hito transformador que merece ser reconocido.

Entender cómo nuestro cuerpo es capaz de percibir los cambios de temperatura o la presión es conceptualmente tan significativo que sorprende que no lo supiéramos hasta hace tan poco o, mejor dicho, que solo conociéramos la parte del circuito nervioso que procesa esta información, pero no los sensores moleculares que utiliza.

Es uno de esos hallazgos en los que resulta difícil intuir todo el alcance que puede llegar a tener en cuanto a aplicaciones, aunque ya se esté trabajando en algunas, como la gestión del dolor crónico y el control de la presión arterial».

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David-Julius- - BBV

Como ejemplo de máxima actualidad para entender la importancia de reconocer la ciencia básica, Marín ha añadido: «Pensemos en quienes hace 20 años trabajaban en la biología del ARN. Ni ellos mismos eran entonces conscientes de que darían con la clave de una nueva generación de vacunas como las que se han desarrollado ahora contra el Covid 19.».

Los hallazgos de los galardonados han abierto un área de investigación capaz de cambiar la manera de entender procesos fisiológicos cruciales en el funcionamiento del organismo, de lo que podrían derivarse aplicaciones médicas relevantes.

El nuevo campo, la ‘mecanobiología’, investiga por primera vez el papel de los receptores de presión en el interior del cuerpo, en sistemas como el excretor, para alertar de que la vejiga urinaria está llena, o el circulatorio, para regular la presión en los vasos sanguíneos.

La primera sorpresa llegó cuando David Julius descubrió que el receptor que provoca una sensación de quemazón en la boca al ingerir capsaicina –el ingrediente picante de la guindilla o los pimientos de Padrón– es también el mismo que detecta el calor. La señal que envía ese receptor se integra en el cerebro y está calibrada de tal manera que, si el calor es tan elevado que puede quemar los tejidos, es interpretada como dolor.

Julius ha explicado tras conocer el fallo que, aunque «en retrospectiva«» la conexión entre picante y alta temperatura parezca «obvia», en su momento no lo era. Su investigación partió de su curiosidad general por el uso de compuestos naturales en la sociedad, que acabó conectando con la investigación de las bases moleculares del dolor.

Posteriormente, Julius identificó también el receptor del compuesto picante wasabi, de la familia de la mostaza, recurriendo de nuevo a la naturaleza: «Durante años se ha usado extracto de mostaza para pruebas de dolor: se frota sobre la piel del paciente para irritarla y comprobar su respuesta al dolor; esto también provoca inflamación, aumentando la sensibilidad a la temperatura y al tacto.

Es un modelo para investigar el dolor inflamatorio, como el de una articulación con artritis. Investigando cómo funcionaba el proceso identificamos un receptor en las células nerviosas, y ese es el mecanismo por el que el wasabi y otras plantas de mostaza provocan una sensación punzante».

Se ha comprobado que el mismo receptor de wasabi está implicado en el picor que hace llorar al cortar una cebolla, y se activa también por el veneno de algunos animales, como el escorpión. Pero «lo más relevante» de este mecanismo, explica Julius, es que «es muy importante para entender el dolor de una lesión inflamatoria«» y puede servir «para comprender cómo las lesiones provocan un dolor no solo agudo, sino persistente, que desemboca en síndromes de dolor crónico».

El descubrimiento del gen del receptor de la capsaicina se publicó en el año 1997. Por entonces Ardem Patapoutian – un inmigrante armenio que llegó a Estados Unidos huyendo de la guerra en Líbano, con la intención de convertirse en médico, pero que rápidamente se «enamoró de la investigación»–, también había empezado a estudiar las bases moleculares de la percepción sensorial.

Patapoutian, «identificó los genes de los receptores que se activan con la tensión», la fuerza mecánica del estiramiento. Estas proteínas se denominan Piezos y «son responsables de la percepción de la presión en la piel y los vasos sanguíneos, así que su importancia para la salud va más allá del sentido del tacto».

«Estos descubrimientos», señala el acta, «abrieron la puerta a la mecanobiología, un campo de investigación emergente que integra biología, ingeniería y física».

El punto de partida de la investigación de Patapoutian fue la observación de que el tacto es el único sentido basado en la traducción de una señal física, como la presión, al lenguaje químico que comprende el cuerpo. «Al investigar sobre los nervios que nos hacen sentir el tacto y el dolor, nos dimos cuenta de que hacen algo insólito: son capaces de percibir fuerzas físicas, como las fuerzas mecánicas y como la temperatura. Realmente se sabe muy poco sobre cómo el cuerpo traduce estas señales físicas al lenguaje químico».

Con su grupo, Patapoutian buscó células que, cultivadas en el laboratorio, reaccionaran eléctricamente ante un estímulo físico de presión. Cuando las encontraron, anularon de manera sistemática la expresión de genes candidatos mediante ARN de interferencia hasta que identificaron el receptor.

No imaginaban entonces la relación del hallazgo con otros procesos fisiológicos: «Sabíamos que había proteínas implicadas en la percepción del dolor, el tacto, la audición o la presión sanguínea, pero nadie sabía que una sola familia, los receptores que descubrimos, Piezo 1 y Piezo 2, explicaría todos estos procesos», dijo ayer Patapoutian.

Tras el hallazgo inicial, se han sucedido los descubrimientos en este campo de investigación. El grupo de Patapoutian ha desvelado la estructura tridimensional de los receptores Piezo, lo que ayuda a entender también su funcionamiento mecánico: son grandes proteínas que entran y salen decenas de veces de la membrana de las células, como si fueran un hilo elástico enhebrado en la membrana, que se estira y encoge.

El pasado mes de octubre, una publicación en Nature describía cómo Piezo 2 alerta de que la vejiga urinaria está llena. También es Piezo 2 el que detecta un roce en la piel, una caricia. O, también, el que alerta que la piel está inflamada tras una quemadura solar.

«Piezo 2 está implicado en un tipo específico de dolor», explica Patapoutian. «Un martillazo tiene poco que ver con este receptor, pero si sufro una quemadura solar y me duele simplemente al tocarme el hombro, sí interviene.

Esto puede ser relevante para el tratamiento del dolor neuropático [cuando el dolor persiste tiempo después de que la lesión original desaparece, por ejemplo]. Creo que los próximos cinco o diez años van a ser muy interesantes para descubrir el potencial médico de estos descubrimientos”.

El investigador del Instituto Scripps también ha comprobado que estos sensores desempeñan un papel fundamental en la ‘propiocepción’, la capacidad de sentir la posición relativa de las partes del cuerpo, «un sentido al que no prestamos atención porque no lo podemos apagar», pero del que dependemos plenamente para sostenernos en pie o aprender a caminar.

Patapoutian está convencido, además, de que la mecanobiología desvelará un tipo de comunicación adicional entre las células, lo que podría tener enormes implicaciones para la investigación biomédica: «Hasta ahora hemos entendido la vida como un conjunto de sustancias químicas que hablan entre ellas, a través de la síntesis química, pero creo que cada vez más nos damos cuenta de que la mecanobiología, las fuerzas mecánicas, desempeñan un papel importante, en procesos que van desde la división celular hasta la audición, el tacto y el dolor. Lo que hemos descubierto hasta ahora es importante, pero es solo la punta del iceberg de esta ciencia nueva«».

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